Институт был создан как Лаборатория № 3 Академии наук СССР постановлением Совнаркома СССР 1 декабря 1945 года с возложением на неё обязанностей проведения физических исследований систем «дейтериевый котел» и «ториевый котел», а также изучения свойств бета-радиоактивности и ядерных частиц. Тем же постановлением директором был назначен академик А.И. Алиханов.

Первой задачей института было создание и изучение ядерных реакторов с тяжёлой водой для решения задач оружейной направленности. Однако поле его научно-исследовательской деятельности быстро расширилось и охватило практически все направления физики микромира и ряд прикладных сфер. Институт ведет совместные исследования с отечественными и зарубежными научными центрами.

Интеллектуальный потенциал ИТЭФ составляют 5 членов-корреспондентов РАН, 85 докторов и 219 кандидатов наук. Сотрудниками института сделано 11 открытий, 8 человек удостоены Ленинских премий, 29 ― Государственных.

За последние пять лет опубликовано около 3000 статей в журналах, индексируемых в базе данных Web of Science. По цитируемости научных работ ИТЭФ занимает 5-е место в России.

В ИТЭФ успешно действует учебная база МФТИ ГУ, НИЯУ «МИФИ» и МГУ.

Изменения названия института:

‒ в 1949 г. Лаборатория № 3 стала называться Теплотехнической лабораторией (ТТЛ),

‒ в 1958 г. ТТЛ была переименована в Институт теоретической и экспериментальной физики (ИТЭФ),

‒ в 1994 г. ИТЭФ получил статус Государственного научного центра РФ (ГНЦ РФ ИТЭФ),

‒ в конце 2011 г. ГНЦ РФ ИТЭФ был включен в состав Национального исследовательского центра «Курчатовский институт» и в настоящее время называется Институтом теоретической и экспериментальной физики им. А.И. Алиханова Национального исследовательского центра «Курчатовский институт». Его сокращённое название ― НИЦ «Курчатовский институт» – ИТЭФ.

Институт расположен на территории усадьбы-памятника XVIII‒XIX веков «Черёмушки».